Найден способ отключить функцию гена, способствующего распространению рака

[VAOZ]

Ученые надеются опробовать его на человеке через два-три года.

Исследователи из Принстонского университета открыли соединение, которое нацелено на ген, являющийся центральным звеном в метастазах многих основных видов рака.

«Представьте, что вы можете вылечить рак, воздействуя на один крошечный ген. Представьте, что один и тот же ген присутствует во всех основных формах рака, включая рак груди, простаты, легких, печени и толстой кишки. Представьте, что этот ген не важен для здоровой жизнедеятельности, поэтому вы можете атаковать его с небольшим количеством отрицательных побочных эффектов или без них», – пишут исследователи из Принстона.

Биолог-онколог Ибинь Канг провел более 15 лет, исследуя малоизвестный, но смертельный ген под названием MTDH, или метадгерин, который вызывает метастазы рака и который теперь можно отключить у мышей и в тканях человека с помощью целевых экспериментальных исследований. Предполагается, что через несколько лет этот метод может привести к прорыву в борьбе с раковыми заболеваниями.

В течение многих лет Канг работал над изучением метастазов рака. Метастазы, то есть злокачественные клетки, отделившиеся от первичного новообразования и перенесенные с током крови или лимфы в другие участки тела, позволяют раку распространяться и делают болезнь смертельной. Например, известно, что, тогда как 99% пациенток с раком молочной железы выживают через пять лет после постановки диагноза, только 29% из них останутся в живых, если рак дал метастазы.

Новое открытие берет свое начало в исследовании 2004 года, в ходе которого ученые из Принстона определили ген метадгерин, причастный к метастатическому раку груди. Затем в статье 2009 года Канг показал, что ген был амплифицирован и продуцировал аномально высокие уровни белков MTDH примерно в трети опухолей рака молочной железы, и он играет центральную роль не только в процессе метастазирования, но и в устойчивости этих опухолей к химиотерапии.

«Было много волнений. "Ого! Мы обнаружили ген метастазирования, связанный с плохими результатами у пациентов! Но что дальше? Можем ли мы нацеливаться на него?" Это был важный вопрос, потому что в то время никто не знал, как работает этот малоизвестный ген. Он не имел ничего общего с каким-либо другим известным человеческим белком. Мы не знали, важен ли он для нормальной физиологии», – Ибинь Канг.

Последующие исследования продолжали проливать свет на важность гена MTDH в развитии рака. В экспериментах над мышами выяснилось, что у грызунов с отключенным геном MTDH рак молочной железы образовывал гораздо меньше опухолей, а те опухоли, которые образовались, не давали метастазы. Затем было обнаружено, что то же самое верно в отношении рака простаты, рака легких, колоректального рака, рака печени и многих других видов рака.

«Мыши без гена MTDH могли расти, размножаться и нормально жить, поэтому мы знали, что он станет отличной мишенью для лекарств», – говорит Кан.

Кристаллическая структура MTDH показывает, что белок имеет пару выступов, похожих на пальцы, которые сцепляются с двумя отверстиями на поверхности другого белка, называемого SND1. По словам Канга, это «похоже на два пальца, воткнутые в отверстия шара для боулинга», и ученые подозревали, что, если нарушить эту связь, это будет иметь огромное значение для смягчения вредного воздействия MTDH.

«Мы знали по кристаллической структуре, какова форма замочной скважины, поэтому продолжали искать, пока не нашли ключ», – Ибинь Канг.

Команда провела два года в поиске подходящих молекул, чтобы заполнить эти «дыры» и, наконец, наткнулась на соединение, которое ученые назвали «серебряной пулей». Полученное соединение закрывает пустоты и предотвращает блокировку белков с глубоким противораковым действием, которое напоминает те, которые наблюдались у мышей с дефицитом MTDH.

«В 2014 году мы показали, что происходит, если вы обезоруживаете ген при рождении. На этот раз мы показываем, что после того, как опухоль уже полностью переросла в полномасштабный, опасный для жизни рак, мы можем устранить функцию этого гена. Мы обнаружили, что независимо от того, делаете ли вы это генетически или фармакологически, используя наше соединение, вы добиваетесь одного и того же результата», – уверяет Канг.

Ученые говорят, что MTDH способствует развитию рака двумя основными способами: помогая опухолям переносить стресс от химиотерапии и заглушая сигнал тревоги, который обычно подают органы, когда опухоль поражает их. Взаимодействуя с белком SND1, он не дает иммунной системе распознавать сигналы опасности, обычно генерируемые раковыми клетками, и, следовательно, не дает ей атаковать их.

«Теперь с помощью этого препарата мы снова активируем систему сигнализации. В нормальных тканях здоровые клетки обычно не подвергаются стрессу и не передают сигналы, которые иммунная система может распознать как чужеродные, поэтому для нормальных тканей MTDH не важен. По сути, MTDH – это квинтэссенция "гена пригодности к раку", который исключительно необходим злокачественным клеткам для выживания и процветания», – Ибинь Канг.

В настоящее время команда работает над усовершенствованием соединения, надеясь улучшить его эффективность в нарушении связи между MTDH и SND1 и снизить требуемую дозировку. Они надеются приступить к клиническим испытаниям на людях через два-три года.